Mecanismos de Ação
Tabela 3. Mecanismos farmacológicos sugeridos de ações do Hipericão [1]
Antidepressivo
Inibição da recaptação de neurotransmissores:
Hiperforina é capaz de inibir a recaptação de neurotransmissores a uma potência comparável ou mesmo superior à dos inibidores de 5-HT e NE e antidepressivos sintéticos convencionais.
Hiperforina demonstrou ser um inibidor da absorção de serotonina, dopamina, norepinefrina, GABA e glutamato em preparações sinaptosomais, de uma forma dependente da dose. Os estudos também descreveram as discrepâncias entre os valores de IC50 observados e teóricos, o que indica que a hiperforina não é o único componente do extracto de Hypericum que é responsável pelos efeitos observados. Relatou-se que o modo de acção de hiperforina na inibição da absorção de serotonina parece estar associado com o aumeto das concentrações de ião sódio livre intracelular e que este pode ser secundário à activação da troca Na+/ H+, como resultado de uma diminuição de pH intracelular.
Um estudo recente indicou que a hiperforina também pode influenciar os mecanismos dependentes de calmodulina e modular a tensão e canais iónicos dependentes de ligandos que se sabe estarem envolvidos na libertação do neurotransmissor. [2,3]
Inibição da MAO
Inicialmente, estudos in vitro com Erva de São João sugeriam que a inibição da monoamina oxidase (MAO) era o principal mecanismo de ação antidepressiva do extrato de Hipericão. A inibição da MAO foi demonstrada para a quercetina, kaempferol e luteolina. No entanto, a concentração de flavonóides no Hipericão é muito baixa para ser responsável pela eficácia terapêutica de extracto de Hipericão. Concentrações micromolares de hipericina poderia inibir irreversivelmente a atividade in vitro da MAO-A e MAO-B. A inibição da monoamina-oxidase (MAO) do tipo A e B em mitocôndrias do cérebro de rato foi descrito in vitro para a hipericina, no entanto, estudos têm relatado um fraco ou nenhuma inibição MAO. [2,3]
Figura 2. Mecanismo de ação de inibição da recaptação de neurotransmissores e de inibição da MAO [7]
AntivÃrico
A fracção flavonóide do Hipericão, contendo catequina, exibiu atividade contra o vÃrus Influenza. Foi relatado que Hipericina e pseudohipericina inibem vários vÃrus encapsulados in vitro, incluindo os tipos de vÃrus do herpes simplex 1 e 2 e HIV-1. Tem sido relatado que a hipericina inactiva o citomegalovÃrus murino (MCMV), vÃrus Sindbis e hepatite C. A actividade antiviral da hipericina parece envolver um processo de fotoactivação, pois a exposição de hipericina a luz fluorescente aumenta marcadamente a actividade antiviral. [3,4]
Atividade HIV
Os ensaios clÃnicos são limitados pela prevalência de interacções com terapia padrão de HIV. A hipericina e pseudohipericina inibem uma variedade de vÃrus encapsulados, incluindo o HIV. O ácido 2,3-Hidroxiláurico, obtido a partir do H. perforatum, exibiu atividade anti-HIV num estudo in vitro. Um estudo descobriu 16 de 18 doentes tinham melhorado a contagem de células CD4 durante um perÃodo de 40 meses.
Uma investigação da hipericina como um novo fármaco de investigação, indicou que a carga viral medida em 12 pacientes variou de nenhuma mudança a redução de 97%. No entanto, a pesquisa foi interrompida após alguns estudos e se descobrir que hipericina era citotóxica e que esta interagia com medicamentos anti-HIV. Outro estudo que avaliou 30 pacientes HIV positivos que tomavam hipericão concluiu que a hipericina não tinha actividade anti-retroviral. [4]
AnticancerÃgeno
A Hiperforina promove a apoptose de várias células cancerÃgenas de tumores sólidos e doenças malignas hematológicas, incluindo a das células B da leucemia linfocÃtica crónica. Além disso, inibe a capacidade de migração e invasão de células cancerÃgenas diferentes, bem como apresentando efeitos anti-angiogénicos. Durante os últimos anos, a hiperforina mostrou exibir actividade antitumoral, como atividade antiproliferativa pró-apoptótica, efeitos anti-invasivos e anti-metastáticos. A hiperforina tem sido reconhecida a desencadear a apoptose em células tumorais humanas e murinas e de reduzir in vivo, o número de metástases em ratinhos. Esta também inibe a libertação de IL-6 por mediadores inflamatórios. [5]
Antibacteriano
O Hipericão parece exibir actividade antibacteriana contra Staphylococcus aureus e bactérias Gram-positivo. Este exibiu um efeito excelente contra estirpes resistentes à meticilina de S. aureus e Helicobacter pylori. A Hiperfotina e hipericina têm também efeito inibidor do crescimento de Bacillus subtilis e Bacillus cereus. Os mecanismos envolvidos são pouco conhecidos. No entanto, enfatiza-se que os efeitos antibacterianos da hiperforina só são observadas em altas concentrações. A hiperforina não apresenta qualquer efeito inibidor do crescimento contra bactérias Gram-negativas, tais como Enterococcus faecalis, Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa.[3,5]
Tratamento da Doença de Alzheimer
Testes sugerem que extracto de hipericão exibe propriedades de aumento da memória, o que indica que a Erva de São João está envolvida nos seus efeitos cognitivos, atuando mais como um agente anti-demência do que como um antidepressivo. O Hipericão também aumenta a libertação de acetilcolina a partir de hipocampo de rato in vivo de um modo dependente de cálcio, sugerindo o sua eficácia terapêutica na disfunção colinérgica central.
A Hiperforina estimula o processamento da proteÃna precursora de amilóide (APP) em células PC12 de feocromocitoma de rato transfectadas com o tipo selvagem humano de APP, com um aumento transiente de libertação de fragmentos APP secretoras e uma forte redução do APP intracelular. A formação de placas de amilóide na doença de Alzheimer resulta de uma clivagem alterado de APP por beta e gama-secretases que produzem peptÃdeos beta-amilóide neurotóxicos, em contraste com o seu processamento pela alfa-secretase. Dados sugerem que o hipericão estimula preferencialmente a alfa-secretase, confirmado-se, um potencial papel da Erva de São João no tratamento da doença de Alzheimer. [5]
Aplicação tópica
Hipericão (Hypericum perforatum) tem sido intensamente investigado pela sua atividade antidepressiva, mas as aplicações dermatológicas também têm uma longa tradição. Preparações tópicas Erva de S. João, tais como óleos ou tinturas são utilizados para o tratamento de feridas menores e queimaduras, queimaduras solares, abrasões, escoriações, contusões, úlceras, mialgia, e muitos outros. Investigação farmacológica suporta a utilização nessas áreas. Dos constituintes, naftodiantrones (por exemplo, hipericina) e floroglucinóis (por exemplo, hiperforina) possuem perfis farmacológicos interessantes, incluindo antioxidantes, anti-inflamatórios, anti-tumorais e actividades antimicrobianas. Além disso, hiperforina estimula o crescimento e diferenciação de queratinócitos, e hipericina é um fotossensibilizador, que pode ser utilizado para o tratamento selectivo de cancro da pele não melanoma. No entanto, a pesquisa clÃnica neste campo ainda são escassas. Recentemente, ensaios esporádicos foram realizados na cicatrização de feridas, dermatite atópica, psorÃase e infecções do herpes simplex, em parte, com constituintes individuais purificadas e formulações dermatológicas modernos. O Hipericão também tem um potencial para utilização em cuidados com a pele médica. Composição e estabilidade das formulações farmacêuticas variam muito, dependendo da origem do material da planta, o método de produção, a lipofilicidade de solventes, e as condições de armazenagem, e isto deve ser considerado em relação à prática, bem como fins cientÃficos. [6]
Figura 3. Ações da hiperforina na pele [1]
Bibliografia:
[1] Adaptado de Russo E, Scicchitano F, Whalley BJ, et al (2013) Hypericum perforatum : Pharmacokinetic , Mechanism of Action , Tolerability , and Clinical Drug – Drug Interactions. Phytother Res 655:643–655
[2]Butterweck V, Schmidt M (2007) St. John’s wort: role of active compounds for its mechanism of action and efficacy. Wien Med Wochenschr 157:356–361.
[3] Barnes J, Anderson L a, Phillipson JD (2001) St John’s wort (Hypericum perforatum L.): a review of its chemistry, pharmacology and clinical properties. J Pharm Pharmacol 53:583–600
[4] http://www.drugs.com/npp/st-john-s-wort.html (acedido a 28/05/15)
[5] Quiney C, Billard C, Salanoubat C, et al (2006) Hyperforin, a new lead compound against the progression of cancer and leukemia? Leuk Off J Leuk Soc Am Leuk Res Fund, UK 20:1519–1525
[6] Schempp CM (2014) Topical Application of St . John ʼ s Wort ( Hypericum perforatum ). Planta Med 109–120
[7] Adaptado de http://www.efpia.eu/diseases/88/59/Depression